Spritzguss Kunststoffkomponenten für die Krebsimmuntherapie

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Die CAR-T-Zellen-Therapie gilt als Durchbruch in der Krebsimmuntherapie. Das Pharmaunternehmen Lonza generiert hierfür die erforderlichen genmanipulierten Zellen. Um die Technologie in der Therapie einzusetzen, braucht es passende Kunststoffkomponenten.

Für Leukämiepatienten, die auf konventionelle Behandlungen wie Chemotherapien nicht ansprechen und als austherapiert gelten, gibt die sogenannte CAR-T-Zellen-Therapie (CAR für Chimeric Antigen Receptor) neue Hoffnung. Den Durchbruch schaffte die Therapie 2012 in den USA. Die damals siebenjährige Emily Whitehead litt an einer aggressiven Leukämieform. Bei der CAR-T-Zellen-Therapie wurden ihre körpereigenen Abwehrzellen gentechnisch so verändert, dass sie Krebszellen erkennen und eliminieren können. Emily ist seitdem krebsfrei.

Körperabwehrzellen gentechnisch verändern

In Europa wurde die CAR-T-Zellen-Therapie 2018 zugelassen. Viele Pharma-Unternehmen und junge Startup-Firmen im Bereich der zelltherapeutischen Medizin arbeiten heute daran, die erforderlichen genmanipulierten Zellen zu generieren. So auch das Pharma-Unternehmen Lonza. Ihre entwickelte Nucleofector Technologie ermöglicht, die Zellmembran der vom Patienten entnommenen T-Zellen zu öffnen und in den Zellkern gentechnisch veränderte Moleküle einzuschleusen. Dabei wird die Zellmembran per Elektroporation durch einen elektrischen Impuls kurzzeitig durchlässig gemacht und Moleküle (DNA, RNA oder Proteine – je nach Anwendung) über das elektrische Feld in den Zellkern eingefügt.

Kunststoffspritzguss unter Reinraumbedingungen

Um die Nucleofector Technologie sowohl in der Therapie als auch für Labor- und Forschungsanwendungen einzusetzen, müssen für die Fertigung der Kunststoffkomponenten unterschiedliche Produktionsanforderungen oder Bauteilqualitäten beachtet werden. So gelten Bauteile für den Laborbereich als Non-GMP-Produkte. Diese werden unter kontrollierten Weißraum-Bedingungen oder ISO 8 gefertigt und müssen nicht so hohe Standards erfüllen, wie zur Therapie geeignete GMP-Komponenten (Good Manufacturing Practice), die eine ISO7-Reinraum-Qualifizierung benötigen.

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Zwischen GMP- und Non-GMP-Produkten zu entscheiden, ist bedeutend. Wenn im Labor ein Probenträger einmal mit Partikeln kontaminiert sein sollte, schlägt allenfalls eine Versuchsreihe fehl und muss wiederholt werden. „Die Verunreinigung einer Komponente im Therapiebereich kann dagegen ganz andere schwerwiegende Folgen wie zusätzliche, lebensbedrohliche Infektionen für bereits immungeschwächte Patienten nach sich ziehen. Insofern sind wir uns der Verantwortung bei der Produktion therapierelevanter Bauteile sehr bewusst, und unsere Fachkräfte halten sich strikt an die Hygienevorgaben, die in einem ISO7-Reinraum gelten“, betont Andreas Persch, Leiter Vertrieb und Projekte bei Rodinger Kunststoff-Technik GmbH (RKT). Der Kunststoffspritzguss-Spezialist hat für das Nucleofector Verfahren Komponenten aus Kunststoff beigesteuert, die hohe Anforderungen erfüllen müssen.

Kompetenz im Mehrkomponentenspritzguss

Hierbei wird für alle Bauteile ein Kunststoffgemisch eingesetzt, das im Zweikomponentenspritzguss gefertigt wird. Dafür wird zunächst ein transparenter, nicht-leitender Kunststoff in die jeweilige Form eingefüllt, dann folgt als zweite Komponente ein leitfähiger Kunststoff, über den der Stromimpuls erfolgen kann. Die Herausforderung bei leitfähigen Kunststoffen ist, dass sie zu einem erhöhten Verschleiß in den Werkzeugformen führen. Dies erfordert einen erhöhten Wartungs- und Pflegeaufwand. Bei der Fertigung der sogenannten Nucleocuvette Küvetten mussten zudem Metallpins integriert werden. Diese fungieren als Anschlüsse, um die Küvette für die Behandlung der Blutzellen mit Strom zu versorgen. Hierfür müssen die Küvetten optimal in das Werkzeug eingebracht und dann mit Kunststoff umspritzt werden.

Die verschiedenen Bauteile, die RKT für die Lonza herstellt, unterscheiden sich in erster Linie in der Form und im aufzunehmenden Flüssigkeitsvolumen.

So ist die sogenannte LV-Cartridge (Large Volume) speziell für die Therapieanwendung ausgelegt. Die Multi-Well-Plate Module hingegen bestehen aus kleinsten Mehrfach-Kavitäten (z. B. 24-Well, 384-Well). In Forschung und Entwicklung werden dann unterschiedliche Versuche mit dem einpipettierten Zellmaterial durchgeführt und die Ergebnisse miteinander verglichen. Mit den LV-Cartridge lassen sich größere Mengen Flüssigkeit mit Zellmaterial im Durchflussverfahren bearbeiten. Während unter Laborbedingungen nur wenig Zellmaterial bearbeitet wird, kommt es in der T-Zellen-Therapie darauf an, eine für die Therapie ausreichende Menge an modifizierten Zellen herzustellen.

Sterilisation erfolgt direkt in der Primärverpackung

Im Anschluss an den Kunststoffspritzguss werden die Teile in einem weiteren Reinraum zum fertigen Produkt assembliert und in einer Primärverpackung mit einer Folie verblistert. Diese Folie muss für Kontaminationen undurchlässig und für Gase durchlässig sein, da die Lonza-Bauteile in einem Sterilisationsverfahren, direkt in der Primärverpackung, sterilisiert werden. Ziel ist es bei der Sterilisation, Mikroben bis zu einer Potenz 106 abzutöten. Lonza übernimmt schließlich die Sekundärverpackung, und fügt weiteres Zubehör, wie Reagenzien oder Pipetten, zu einem Kit zusammen.

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